FDA-baserade analyser visar att nästan alla atypiska antipsykotika och antikonvulsiva medel är cancerframkallande hos djur, liksom majoriteten av antidepressiva medel, bensodiazepiner och metylfenidat. Dessa djurbaserade resultat är inte tillräckliga för att dra slutliga slutsatser angående människor, men de ger data som borde erkännas angående informerat samtycke inför klinisk behandling.
Användningen av psykofarmaka har ökat dramatiskt under de senaste två decennierna (Pincus et al., 1998). I USA behandlades 2005 cirka 27 miljoner personer med antidepressiva jämfört med 13,3 miljoner 1996, vilket motsvarade en total ökning på 74%. Nyligen tillgängliga data (för kalenderåret 2009) visar att den totala omsättningen av amerikanska förskrivningar av psykofarmaka överskred 380 miljoner dollar, vilket motsvarar en nettokostnad på 22 miljarder dollar. Den största andelen förskrivningar av psykofarmaka sker inom primärvården; vanligtvis för ångest och depressiva symtom och deras fysiska korrelationer.
Med tanke på den omfattande användningen av dessa medel bör cancerrisken noggrant övervägas inför förskrivning vid långvariga läkemedelsbehandlingar.
Ur ett folkhälsoperspektiv applicerat på en stor befolkning, ligger även en liten ökad riskfaktor till grund för många sjukdomsfall som kunde förebyggts.
För att godkänna psykofarmaka i Amerika kräver FDA omfattande säkerhetsstudier. Alla läkemedel undersöks i dessa studier enligt liknande mönster och cancerrisker är ett av resultaten som framkommit.
I den publicerade vetenskapliga litteraturen, har flera farhågor besannats angående potentiell cancerframkallande effekt av vissa psykofarmaka. Kliniska studier är dock heterogena och risken för sammanblandning av orsaksfaktorer kontrolleras sällan. Prekliniska studier är omfattande och användandet av skilda metoder gör jämförelser mellan studier svåra. Dessutom kan de studier som publiceras bedömas partiskt då i många fall studier med oönskade utfall förblir opublicerade.
I de FDA-baserade studierna har alla läkemedel utvärderats på ett konsekvent sätt och finns sökbara i en databas för jämförelser inom och mellan läkemedels-klasserna. Vi granskade FDA’s prekliniska studier på levande organismer för att bedöma och jämföra cancerframkallande egenskaper hos läkemedel och mellan läkemedelsklasser, med fokus på de vanligaste psykofarmaka.
Metoder
En systematisk översyn av FDA prekliniska bevis utfördes för att sammanställa opublicerade prekliniska studier på cancerogenitet av de vanligaste psykofarmaka på marknaden. Data erhölls från bipacksedlar och data godkända av centrum för drogutvärdering och forskning från FDA. Data om karcinogena utfall inklusive tumörframkallande aktivitet och frekvens av tumörincidens samlades från djurförsök. Beskrivande analys utfördes och fynd inom den aktuella läkemedels-klassen slogs samman.
Följande läkemedelskategorier beaktades: antidepressiva medel, antipsykotika, bensodiazepiner / lugnande medel och sömnmedel, amfetaminer och stimulanser, litium och antikonvulsiva medel. För varje läkemedel sammanställdes antalet studier som pekade på positiv eller negativ risk för k arcinogenicitet. För vissa läkemedel fanns inga data tillgängliga; mestadels äldre läkemedel som introducerats på den amerikanska marknaden innan nuvarande FDA och dess säkerhets-procedurer implementerades på 1960- och 1970-talet: amitriptylin, desipramin, nortriptylin (tricyklisk antidepressiva medel-TCA); fenelzin, tranylcypromin (monoaminoxidasinhibitorer-MAOIs); klorpromazin (typisk antipsykotika) och paliperidon (atypisk antipsykotika) bromazepam, klonazepam (bensodiazepiner) och klordiazepoxid (lugnande och sömnmedel); dextroamfetamin, hydroxiamfetamin, metamfetamin (amfetamin); samt litium.
Resultat
Vid en sammanslagning av alla undersökta psykofarmaka visar 71,4% av läkemedlen prekliniska bevis på förekomst av cancerframkallande egenskaper. Bland antidepressiva medel kunde 63,6% av de undersökta läkemedlen associeras med cancerframkallande egenskaper, och 45% positivt utfall av alla utförda studier. Specifika medel förknippade med cancerframkallande egenskaper var Mirtazapin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Duloxetin och Bupropion. Läkemedel utan samband med karcinogenicitet var Fluoxetin, Venlafaxin, Trazodon och Imipramin.
Bland antipsykotika kunde 90% av de undersökta läkemedlen associeras med cancerframkallande egenskaper, med 69,6% positivt utfall av alla utförda studier. Alla antipsykotiska läkemedel var associerade med cancerframkallande egenskaper utom Clozapin. Bland bensodiazepiner och lugnande var 70% av undersökta medel associerade med cancerframkallande egenskaper, med 55% positivt utfall av alla studier. Specifika läkemedel associerade med cancerframkallande egenskaper var Klonazepam, Zolpidem, Zaleplon, Diazepam, Zopiklon, Oxazepam och Midazolam. Läkemedel utan cancerframkallande egenskaper var Alprazolam och Triazolam.
Bland amfetaminer och stimulanter kunde 25% av de undersökta läkemedlen associerades med cancerframkallande egenskaper, med 10% positivt utfall av alla utförda studier. Endast metylfenidat associerades med cancerframkallande egenskaper i en tredjedel av alla studier. Amfetaminsalter, modafinil och atomoxetin hade inget samband med cancerframkallande egenskaper. Bland antikonvulsiva läkemedel kunde 85,7% av de undersökta läkemedlen associeras med cancerframkallande egenskaper med 64,3% positivt utfall av alla utförda studier. Det enda medlet som inte associerades med cancerframkallande egenskaper var Lamotrigin. Specifika läkemedel förknippade med cancerframkallande egenskaper var Valproat, Karbamazepin, Gabapentin, Pregabalin, Oxkarbazepin och Topiramat. Inga data var tillgängliga för litium i den FDA-baserade säkerhetsinformationen.
Diskussion
I de psykoaktiva läkemedels-klasserna, visade den nya generationens (atypiska) antipsykotika och antikonvulsiva medel det högsta sambandet med cancerframkallande egenskaper. Nästan alla läkemedel ur denna grupp (med undantag för Clozapin och Lamotrigin) visar på cancerframkallande egenskaper. Enligt de FDA-baserade prekliniska studierna befanns en majoritet (63,6%) av de antidepressiva läkemedlen och (70%) av bensodiazepinerna och lugnande hypnotika också vara cancerframkallande.
I läkemedels-klassen amfetamin / stimulanter hade endast metylfenidat tecken på cancerframkallande egenskaper. Vid en sammanslagning av alla psykofarmaka hade 71,4% av läkemedlen prekliniska bevis på cancerframkallande egenskaper.
Dessa resultat måste tolkas inom ramen för bedömning av potentiellt cancerframkallande egenskaper vid djurbaserade studier, samt tillgängliga bevis i studier på människor. Varje aspekt för studier av cancerframkallande egenskaper hos djur och studier på människor behöver övervägas var för sig.
Djurarter och raser
FDA prekliniska studier på djur för att utvärdera ett läkemedels potentiella cancerframkallande egenskaper utförs på möss och råttor av båda kön och förlängs ofta över den genomsnittliga livstiden för arten (18 till 24 månader för möss, 24 till 30 månader för råttor). För att säkerställa att 30 råttor per dos överlever används ofta 60 råttor per grupp av varje kön i den 2-åriga studien. Det är viktigt att skilja mellan olika raser av råttor och möss. Som rapporterades av NTP’s r (National Toxicology Program) senaste studieu ppvisar Fisher 344-råttor (F344) och B6C3F1-möss hög förekomst av testikel-tumörer och leukemier respektive levertumörer. Viktigt är också att inkludera antalet läkemedelsdoser och dosnivåer samt detaljer om den nödvändiga histopatologin (läran om hur man bestämmer sjukliga ändringar i vävnader). Patologiska undersökningar utförs inte bara på djur som överlever läkemedels-exponeringen utan även på de som dör för tidigt.
Läkemedelsdoser
Att vid testerna för cancerframkallande egenskaper hos läkemedel använda höga läkemedelsdoser är nödvändigt. Detta beror på statistiska och experimentella konstruktions-begränsningar för kroniska bio-analyser. Sett i statistiskt perspektiv med en cancerfrekvens på 0,5% (över 1 miljon extra dödsfall till följd av cancer per år i USA) skulle det krävas minst 1000 testdjur i en grupp, förutsatt att inga tumörer var närvarande i frånvaro av exponering. För tester avseende cancerframkallande egenskaper hos ett läkemedel vid mänskliga doser skulle det krävas att ett opraktiskt stort antal försöksdjur användes. Ett alternativ till detta är att anta en relation mellan den administrerade dosen och den cancerframkallande reaktionen och omräkna till djur-doser som är tillräckligt höga för att producera en mätbar tumör svar i en rimlig storlek testgrupp (40 till 50 djur per dos).
Rigorösa kontroller
FDA-erforderliga prekliniska studier på djur följer OECD’s (Organisationen för ekonomiskt samarbete och utveckling) riktlinjer för testning av kemikalier och GLP’s (Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory) riktlinjer för studie för att garantera rigorösa kontroller. OECD: s riktlinjer för tester av kemikalier är en samling av den mest relevanta internationellt överenskomna testmetoder som används av regeringar, läkemedelsindustri och oberoende
laboratorier för att bedöma kemiska produkters säkerhet. De tillämpas främst vid säkerhetstester och efterföljande registrering. OECD’s riktlinjer bör inte förväxlas med krav på data angående läkemedlen, vilket är upp till varje lands myndigheter. GLP (Good Laboratory Practice - ett kvalitetssystem som omfattar den organisatoriska processen och de förhållanden som råder när icke-kliniska säkerhetsstudier planeras, utförs, övervakas, registreras, arkiveras och rapporteras) för icke-kliniska laboratoriestudier fastställer de lägsta grundläggande kraven för genomförandet av studierna, personal, anläggningar, utrustning, skriftliga protokoll, drifts-rutiner och studierapporter.
För faciliteter som genomför studier i enlighet med GLP-föreskrifterna krävs en kvalitetssäkrande enhet för att övervaka varje studie för att garantera säkerhets-datans kvalitet och integritet för FDA-reglerade produkter. Slutrapporten bör innehålla ett undertecknat uttalande från enheten med de datum då studien inspekterades och fynd rapporterades. Dessutom samlas sedan1990 ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) tillsynsmyndigheter och läkemedels-industrin i Europa, Japan och USA för att diskutera vetenskapliga och tekniska aspekter av läkemedelsregistrering och för att säkerställa säkerhet, effektivitet och framställande av läkemedel av hög kvalitet och resurseffektiv registrering.
Relevans för människor
Att överföra resultat från djurförsök till människor är kontroversiellt. Råttor och möss ger konkreta positiva eller negativa resultat i endast 70% av prekliniska studier; Det är därför osannolikt att överensstämmelsen mellan studier utförda på respektive gnagare och människor skulle vara högre. Dessutom har den gnagare som vanligtvis används för att studera experimentella tumörers tillväxt relevanta genetiska, molekylära, immunologiska och cellulära skillnader jämfört med människor. Vidare, trots den senaste utvecklingen av transgena mus-raser för bättre identifiering av cancerframkallande egenskaper och verkningsmekanismer, kan djur inte helt replikera komplexa fysiologiska förändringar som uppstår i människans fysiopatologi. Förkliniska studier på djur är dock fortfarande en nyckelkomponent i riskidentifierings-processen. Alla ämnen som framkallar cancer på människor som har testats tillräckligt på djur visar positiva resultat på minst en djurart. “Dock kan det inte fastställas att alla ämnen och föreningar av ämnen som orsakar cancer hos försöksdjur även orsakar cancer hos människor, men i frånvaro av tillräckliga data på människor, är det biologiskt trovärdigt och förståndigt att betrakta ämnen för vilka det finns tillräckliga bevis på cancerframkallande egenskaper hos försöksdjur som om de även uppvisade en cancerrisk även för människor ”. (Internationella byrån för cancerforskning (IARC) och Världshälsoorganisationen, 2000).
Tillgänliga mänsklig data
Dessa resultat måste tolkas inom ramen för den publicerade vetenskapliga litteraturen. Resultat från publicerade prekliniska djurstudier är heterogena, med vissa studier som visar minskad cancerrisk för vissa läkemedelsklasser, såsom antidepressiva medel, baserade på beprövade fördelaktiga immunologiska effekter (t ex förbättrad naturlig mördarcells-aktivitet). Andra studier, som i FDA-baserade studier visar direkt cancerframkallande aktivitet hos djur utsatta för vissa antidepressiva medel. Resultat från kliniska studier är också mycket heterogena. Den enda meta-analysen i ämnet bedömde föreningen mellan användning av antidepressiva medel och risk för bröst och äggstockscancer, och rapporterade en relativ risk på 1,11 (95% konfidensintervall.
Som författarna hävdade, kan denna lilla riskökning vara viktig utslaget på en befolkning. Dessutom kunde de inte utesluta risk för partiskhet. Ändå, en riskökning på 11% kan lätt tas för sammanblandning av orsaksfaktorer som finns i observations-praxis, såsom rökning, kost och andra påverkande faktorer, då ingen av dessa kontrollerades i meta-analysen. Specifika kliniska studier, varav några är positiva och andra negativa hämmas av liknande metodiska begränsningar.
Fördelen med den FDA-baserade analysen som presenteras här är att den är metodiskt konsekvent när det gäller kemiska ämnen och dessutom opartisk. Vidare, genom att vara begränsad till prekliniska djurförsök där andra miljörisk-faktorer kan kontrolleras eller minimeras, är det mindre risk för metodfel. Relevansen mellan studierna på djur och mänskliga studier återstår dock att fastställas, dessa grundläggande vetenskapliga fynd bör dock inte ignoreras. Fallet med hormonersättningsterapi (HRT) föreslår att en mycket använd läkemedelsklass kan orsaka karcinogenicitet, vilket småningom bevisats i en mycket stor mänsklig studie, som under årtionden varit oupptäckt trots omfattande klinisk användning och observation av kliniska studier.
Sammanfattningsvis är denna FDA-baserade analys, begränsad till djurstudier och räcker inte för att dra slutsatser gällande människor, men den ger relevanta djurbaserade data som kunde erkännas som upplysning inför informerat samtycke vid förskrivning i den kliniska behandlingen.
Finansiering: Denna forskning mottog inget specifikt bidrag från något finansieringsorgan i offentliga, kommersiella eller icke-vinstdrivande sektorer.
Originalets titel:
Andrea Amerio 1,2, Juan Francisco Gálvez 2,3, Anna Odone 4,5, Shannon A Dalley 6 och S Nassir Ghaemi 2,7
Australian & New Zealand Journal of Psychiatry 2015, Nr 49
© The Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists 2015
Översättning: Malin Eklöf