Merparten av de läkemedelstester som genomförs finansieras av läkemedelsindustrin eller av personer som har nära koppling till den. Inom industrin finns en lång historia av mörkläggning av negativa studieresultat och manipulationer för att framhäva positiva egenskaper hos läkemedlen.

2005 granskade de Brittiska hälsomyndigheterna läkemedelsbolagens system och interna procedurer vid genomförandet av prövningar. I den påföljande rapporten kan man bl.a. läsa: ”de kliniska prövningarna var ofta inte korrekt utformade de var utformade så att läkemedlen framstår i sin mest positiva dager. Ibland uteslöts information om de verkliga effekterna av läkemedlet som kan ha negativ verkan på patienternas  hälsa. Vi har fått information om flera högprofilerade studier i vilka man tystat ner studieresultatet. Det har även kommit in rapporter om selektiv publicering av resultat och spökskrivning av artiklar. Mörkläggning av negativa studieresultat leder till en bevisföring som felaktigt återger för och nackdelar av det aktuella läkemedlet”.

För närvarande finansieras de kliniska prövningarna av de egna produkterna till största delen av läkemedelsföretagen själva. De utformar och genomför prövningarna, och utvärderar och manipulerar ofta resultaten. De har ingen skyldighet att offentliggöra resultaten om de inte vill, och de gör sällan rådata tillgänglig för extern granskning. Dessutom har positiva studieresultat större chans att bli publicerade – ibland upprepade gånger. Ett tydligt exempel på detta  är Läkemedelsföretaget Ely Lily´s neuro-epileptika Zyprexa. Lily genomförde fyra kliniska prövningar på detta läkemedel som ledde till hela 234 artiklar. I ingen av dessa artiklar nämndes något om vad som framkommit genom pröv-ningarna. Nämligen att Zyprexa ökade risken för självmord, förhöjda blodglukosvärden samt ökat kolesterolvärde.(2)  Den här sortens mörkläggning är symtomatisk för branschen. Till exempel: enligt författarna till en artikel som publicerades 2008 i The England Journal of Medicine så bedömdes hälften av resultaten av en studie av 74 antidepressiva läkemedel enligt FDA varken som negativa eller tveksamma. Av denna halva var endast tre av studieresultaten korrekt publicerade, resten var antingen helt dolda eller publicerade med avsikt att visa ett positivt resultat.(3)

Förutom att mörklägga negativa data så använder sig läkemedelsföretagen av andra strategier för att visa sina produkter i fördelaktigt ljus. Många artiklar som har publicerats i högprofilerade publikationer av erfarna forskare från prestigefyllda universitet är i själva verket spökskrivna av läkemedelsbolagen. Läkemedelsbolagen skickar artiklar till välrenommerade forskare för granskning och betalar sedan för att använda hans eller hennes namn, även om forskaren aldrig har träffat en enda deltagare eller haft tillgång till rådata. Procentandelen spökskrivna artiklar av kliniska prövningar har uppskattats till över 50% av House of Commons Health Committee.(4)

Andra tveksamma metoder är användandet av protokoll från kliniska prövningar som är övervägande positiva. Till exempel så är potentiella kandidater ofta undersökta för att se om de är lämpliga för att ingå i studierna. I en studie skulle bara 30 av 350 deprimerade patienter kvalificera för en randomiserad klinisk prövning.( 5) Några av anledningarna för exkludering är långdragen depression, dåligt svar på tidigare antidepressiv behandling och bra respons på placebo. Dessutom är de utvalda kandidaterna ofta inte representativa för de människor som kommer behandlas av läkemedlet och effektiviteten kommer antagligen vara mindre än vad som rapporterats.

Kliniska prövningar kan bli ytterligare fifflade med genom utvärderingsmetoder. Till exempel används ofta (HAM-D) The Hamilton Depression Rating Scale vid kliniska prövningar av antidepressiva men den skalan är mer relevant för ett läkemedel som orsakar sedering – och som därmed minskar insomnia – än att den orsakar ökade suicidala tankar hos deltagaren. En annan taktik är att utesluta deltagare ur studien om de inte tål läkemedlet och måste avsluta medicineringen oavsett symtomen, som t,ex., självmords-tankar. Att vissa får avsluta testet p.g.a. att de reagerar negativt anses inte bero på att läkemedlet inte fungerar utan man lägger i stället skulden på deltagarna och beskyller dem för att vara olämpliga. En annan ofta kritiserad strategi som används i kliniska prövningar är att man missar att skilja på placebo och läkemedlets effektivitet. Eftersom många psykofarmaka har svåra biverkningar kan deltagarna vanligtvis tydligt urskilja det riktiga läkemedlet från placebon och därmed underminera validiteten av kontrollen av placeboeffekten. Dessutom, eftersom de kliniska prövningarna endast pågår under en kort begränsad tid så underlåter man utvärdering av långsiktiga effekter.

Ovan nämnda och andra strategier identifierades av den före detta chef-redaktören på British Medical Journal, Dr Richard Smith, i en publikation med namnet ”Medical Journals are an Extension of the Marketing arm of Pharma-ceutical Companies”. Han beskriver här hur Läkemedelsföretag har manipulerat sina studier så att de är så svårtolkade att det – som han erkände – tog nästan ett kvart sekel  för BMJ att vakna upp till vad som var i görningen.(7)

– Genomföra en studie av ditt läkemedels verkan och jämföra med en behandling man vet är sämre  (läkemedlet framstår då som en bättre behandling).

– Pröva och jämföra ditt läkemedel mot en alltför låg dos av en konkurrents läkemedel (ditt läkemedel verkar vara bättre).

– Genomföra en studie av ditt läkemedel och jämföra med en alltför hög dos av en konkurrents läkemedel (ditt läkemedel verkar vara mindre toxiskt).

– Genomföra studier som är alltför småskaliga för att visa på skillnader mot konkurrenters läkemedel (mörka att ditt läkemedel är sämre).

– Använda multipla utvärderingsmått (endpoints) i prövningar och välja ut dem som ger fördelaktiga resultat, som senare publiceras (på så sätt förbises de som ger ofördelaktiga resultat).

– Genomföra multicenterstudier och publicera svar från center som kan presentera fördelaktiga resultat (återigen förbises negativa resultat).

– Genomföra analyser på undergrupper och publicera dem som är fördelaktiga.

– Presentera resultat som sannolikt kommer göra stort intryck – till exempel, relativ riskreduktion i stället för absolut risk.8

Rättsfall
Vad som vidare underminerar förtroendet för läkemedelsindustrins forskning på sina egna produkter är att många av de största tillverkarna antingen har blivit åtalade eller stämda för att de mörklagt data. Här följer tre exempel: (9)

1. Den brittiska läkemedelsjätten GlaxoSmithKline (GSK) som tillverkar den antidepressiva medicinen Paroxetine . GSK genomförde tre prövningar för att undersöka om Paroxetine kunde minska djupa depressioner hos ungdomar. Men studieresultaten var ytterst ofull-ständiga. En prövning visade blandade resultat. En annan visade att Paroxetin inte var effektivare än placebo, medan den tredje prövningen visade på att placebo verkade ha större effekt på barn än vad läkemedlet hade. GSK publicerade bara det mest fördelaktiga resultatet som bevis på att läkemedlet hade effekt på djup depression hos barn. Det här skulle kunna ha förbisetts om inte ett internt dokument hade hade hamnat i händerna på Canada Medical Association. Det här visade på att GSK representanter aktivt hade mörkat negativa studieresultat. De rapporterar att ”det skulle vara kommersiellt oacceptabelt att inkludera ett uttalande om att läkemedlets effektivitet inte har kunnat påvisas. Detta eftersom det skulle kunna underminera Paroxetines rykte. När den här informationen lyftes fram i ljuset så väcktes åtal mot GSK 2004 för att medvetet ha dolt negativa resultat. Det här gjordes upp utanför rätten två månader  senare när bolaget fick betala ett skadestånd på 24 miljoner kronor för konsument bedrägeri – en nätt summa när man tar i betänkande att bolaget gjorde en vinst på 4.97 miljarder kronor bara under 2003.(10)

2. 2010 avslöjades att det internationella läkemedelsbolaget Astra Zeneca mörklagt negativ data ur en studie som genomfördes på deras neuro-epileptika Seroquel. I studien undersökte man om Seroquel fungerade bättre än ett äldre läkemedel i behandling mot schizofreni. Resultatet visade att Seroquel endast var något bättre än det äldre läkemedlet vad gällde förbättring av de kognitiva funktionerna som minne och upp-märksamhet. Men på det stora hela var Seroquel sämre än den äldre medicinen. Efter ett år hade patienter som tog Seroquel fler återfall och lägre siffror på en värderingsskala. Patienter hade också ökat i genomsnitt 5 kilo i vikt, vilket ökade risken för diabetes. Men återigen mörkade AstraZeneca dessa negativa fynd, och publicerade endast de positiva resultaten, som ledde till att läkemedlet godkändes för allmän användning. Men tusentals patienter upplevde så svåra biverkningar att AstraZeneca 2010 blev tvingade att betala upp till 125 miljoner pund i skadestånd.(11)

3. 2010 avslöjades i en artikel i BMJ (British Medical Journal) att deras läkemedel Reboxetine, som marknadsfördes som Adronax av läkemedel-sjätten Pfizer, inte var mer effektivt i behandlingen av djup depression än sockerpiller. Data från 74% av patienterna i Pfizers prövning av läke-medlet publicerades aldrig, bevisen skulle ha visat att risken med att ta läkemedlet vida överträffade fördelarna.(12)  Ändå blev Reboxetine 20101 godkänt i flera länder på den europiska marknaden (till exempel i England och Tyskland).

Långtidsbruk kontra kortsiktiga prövningar
Det finns väldigt lite data om den långsiktiga effektiviteten av psyko-farmaka som skrivs ut av psykiatriker. Ingen egentlig information finns som visar på fördelar med långtidsbruk. Föga förvånande eftersom kliniska prövningar vanligen bara pågår några få veckor eller månader, medan många patienter tar psykofarmaka under år, ja även i decennier. Effekten av ett läkemedel kan vara mycket annorlunda om man tar den under en kort period, i jämförelse med kontinuerligt intag under flera år. Det enda sättet att avgöra hur säkert långtidsbruk är är att utforma en kohortstudie (en typ av studie utformad för att konfirmera sambandet mellan sjukdom och exponering). En del psykofarmaka som t.ex. SSRI, har aldrig testats för långtidsbruk – trots det faktum att det skrivs ut hundratals miljoner recept varje år. Mot bakgrund av detta är det inte svårt att tänka sig att många långtidsbrukare är utsatta för ett pågående experiment. Det finns många exempel i medicinhistorien på läkemedel som initialt ansetts vara säkra men efterhand visat sig vara skadliga. Till exempel, benzodia-zepiner ansågs vara en helt säker ersättning för Barbituarer, vilket ledde till att miljontals människor använde dem regelbundet på 60 och 70-talen. Trots bevis på fysiskt beroende och ofta svåra abstinenssymtom vid  utsättning fortsatte man att skriva ut dem för långtidsbruk. Inte förrän i slutet på 80-talet ändrade man rekom-mendationerna vid receptutskrivning. Nya indikationer var att de endast skulle tas i några veckor, inte mer, för att undvika risken för beroende. (13) I dagsläget rapporterar stödgrupper om många fall där människor upplever liknande långdragna negativa utsättningssymtom efter att ha satt ut antidepressiva (SSRI). Trots det så fortsätter långtidsförskrivningen av dessa läkemedel utan tydliga bevis för att det skulle vara säkert.

De många frågetecknen runt  det nuvarande kliniska prövningssystemet ledde nyligen Marcia Angel till slutsatsen: ”Det är helt enkelt inte möjligt att fortsätta tro på de kliniska studier som publiceras, eller att lita på annars pålitliga läkares bedömning och medicinska riktlinjer. Denna insikt känns verkligen inte bra, men det är vad  jag kommit fram till sakta och motvilligt under mina två decennier som redaktör för The New England Journal of Medicine”.(14)

Det nuvarande kliniska prövningssystemet är otillräckligt, och konkurrerande intressen samt manipulationer av studiedata har bidragit till betydande skador för patienter. För att återuppbygga tilliten hos allmänheten, behöver studier utföras utan inflytande från läkemedelsindustrin och övervakas av oberoende akademiska institutioner.

Originalets titel: Manipulating and burying of drug-trial data
© Council for Evidence-based Psychiatry 2014

Källor:
1 . House of Commons Health Committee Report (2004-5) The Influence of the Pharmaceutical Industry

2.  Healy D. Pharmageddon (University of California Press, 2012, pg. 125)

3. Turner E.H, Matthews A.M., et al., 2008, Selective Publication of Antidepressant Trials and its Influence on Apparent Efficacy, New England Journal of Medicine, 358; 3 252-260

4. McHenry L., 2010, Of Sophists and Spin-Doctors: Industry-Sponsored Ghostwriting and the Crisis of Academic Medicine, Mens Sana Monogr, Jan-Dec; 8(1): 129-145

5. Zetin M, Hoepner C T., 2007, Relevance of exclusion criteria in antidepressant clinical trials: a replication study, Jun;27(3): 295-301

6. Kirsch I., The Emperor’s New Drugs – Exploding the Antidepressant Myth (Basic Books 2010 Ch.5)

7. Quoted in, Spielmans, G. I. & Parry, P. I., 2010, From Evidence-based Medicine to Marketing-based Medicine: evidence from internal industry documents, Bioethical Inquiry, 7:13–29

8. Smith R., 2005, Medical Journals Are an Extension of the Marketing Arm of Pharmaceutical Companies. PLoS Med, 2(5): e138

9. The following three cases are quoted directly from Davies, J., 2013, Cracked: why psychiatry is doing more harm than good (London: Icon Books)

10. Kondro W, Sibbald B., 2004, Drug company experts advised to withhold data about SSRI use in children, Canadian Medical Association Journal,170: 783

11. Goldacre B., Drug companies hiding negative data are unfit to experiment on people, The Guardian 14 August 2010

12. Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Härter M, Kromp M, Kaiser T et al., 2010, Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials, British Medical Journal, 341: c4737.